Síndrome de Allan-Herndon-Dudley: avanços atuais em fisiopatologia, diagnóstico e terapias emergentes - Neves, Querem Hapuque Zeferini; Nogueira, Pâmella Pablyne Gonçalves; Piovezan, Maria Fernanda Boehm; Ferlin, Valentine; Ribeiro, Tabatta Loana de Oliveira; Reginato, Gabriela Martins; Castro, Alex Seabra Alves de; Borges, Gabriella Frattari de Araújo Rondon; Júnior, Paulimar da Silva Pinto (Brazilian Journal of Implantology and Health Sciences, 2025)
Introdução: A Síndrome de Allan-Herndon-Dudley (SAHD) é uma encefalopatia genética rara e devastadora ligada ao cromossomo X, causada por mutações no gene SLC16A2, que codifica o transportador de monocarboxilato 8 (MCT8). A deficiência funcional do MCT8 impede o transporte adequado de triiodotironina (T3) para o sistema nervoso central, resultando em hipotireoidismo cerebral funcional e tireotoxicose periférica. Este desequilíbrio hormonal compromete o desenvolvimento neuropsicomotor, levando a atraso motor grave, distúrbios de movimento, convulsões, alterações metabólicas sistêmicas e comprometimento multissistêmico. Objetivo: Revisar criticamente os avanços recentes na compreensão da fisiopatologia molecular, manifestações clínicas, métodos diagnósticos e estratégias terapêuticas emergentes da SAHD, com ênfase na importância do diagnóstico precoce, da intervenção dirigida e na formulação de diretrizes para políticas públicas. Métodos: Foi realizada uma revisão abrangente da literatura publicada entre 2010 e 2024, com pesquisa sistemática nas bases de dados PubMed, UpToDate, GeneReviews, Orphanet, Observatório de Doenças Raras da Universidade de São Paulo (USP) e documentos oficiais da European Medicines Agency (EMA). Foram considerados elegíveis estudos clínicos observacionais, ensaios clínicos controlados, revisões sistemáticas, diretrizes internacionais e revisões narrativas de alta qualidade. Critérios de inclusão englobaram publicações que abordassem aspectos genéticos, fisiopatológicos, clínicos e terapêticos da SAHD. Foram excluídos relatos de caso isolados, séries clínicas com menos de três pacientes, artigos sem revisão por pares e publicações em formato de pré-print. Resultados: A deficiência de MCT8 compromete a mielinização, a diferenciação neuronal e o desenvolvimento de redes sinápticas no sistema nervoso central, enquanto simultaneamente gera tireotoxicose periférica. O perfil hormonal característico (T3 livre elevado, T4 livre reduzido e TSH normal ou discretamente elevado) associado à detecção de mutações patogênicas no SLC16A2 é essencial para o diagnóstico. O Triac (ácido triiodotiracético) emergiu como a primeira terapia aprovada para reduzir a tireotoxicose periférica em pacientes com SAHD. Novas abordagens terapêuticas, como o uso de sobetirome e estratégias de terapia gênica utilizando vetores AAV9, apresentam perspectivas promissoras. Persistem desafios como o atraso diagnóstico, a desigualdade no acesso a terapias e a ausência de programas sistematizados de triagem neonatal. Conclusão: A implementação de estratégias de triagem neonatal, a expansão do acesso a terapias emergentes e o fortalecimento do aconselhamento genético são fundamentais para modificar o prognóstico da SAHD. Investimentos contínuos em pesquisa translacional, redes multicêntricas de registro de pacientes e formulação de políticas públicas inclusivas são imperativos para garantir a democratização dos avanços científicos e a melhoria da qualidade de vida dos indivíduos afetados pela doença. Introdução: A Síndrome de Allan-Herndon-Dudley (SAHD) é uma encefalopatia genética rara e devastadora ligada ao cromossomo X, causada por mutações no gene SLC16A2, que codifica o transportador de monocarboxilato 8 (MCT8). A deficiência funcional do MCT8 impede o transporte adequado de triiodotironina (T3) para o sistema nervoso central, resultando em hipotireoidismo cerebral funcional e tireotoxicose periférica. Este desequilíbrio hormonal compromete o desenvolvimento neuropsicomotor, levando a atraso motor grave, distúrbios de movimento, convulsões, alterações metabólicas sistêmicas e comprometimento multissistêmico. Objetivo: Revisar criticamente os avanços recentes na compreensão da fisiopatologia molecular, manifestações clínicas, métodos diagnósticos e estratégias terapêuticas emergentes da SAHD, com ênfase na importância do diagnóstico precoce, da intervenção dirigida e na formulação de diretrizes para políticas públicas. Métodos: Foi realizada uma revisão abrangente da literatura publicada entre 2010 e 2024, com pesquisa sistemática nas bases de dados PubMed, UpToDate, GeneReviews, Orphanet, Observatório de Doenças Raras da Universidade de São Paulo (USP) e documentos oficiais da European Medicines Agency (EMA). Foram considerados elegíveis estudos clínicos observacionais, ensaios clínicos controlados, revisões sistemáticas, diretrizes internacionais e revisões narrativas de alta qualidade. Critérios de inclusão englobaram publicações que abordassem aspectos genéticos, fisiopatológicos, clínicos e terapêticos da SAHD. Foram excluídos relatos de caso isolados, séries clínicas com menos de três pacientes, artigos sem revisão por pares e publicações em formato de pré-print. Resultados: A deficiência de MCT8 compromete a mielinização, a diferenciação neuronal e o desenvolvimento de redes sinápticas no sistema nervoso central, enquanto simultaneamente gera tireotoxicose periférica. O perfil hormonal característico (T3 livre elevado, T4 livre reduzido e TSH normal ou discretamente elevado) associado à detecção de mutações patogênicas no SLC16A2 é essencial para o diagnóstico. O Triac (ácido triiodotiracético) emergiu como a primeira terapia aprovada para reduzir a tireotoxicose periférica em pacientes com SAHD. Novas abordagens terapêuticas, como o uso de sobetirome e estratégias de terapia gênica utilizando vetores AAV9, apresentam perspectivas promissoras. Persistem desafios como o atraso diagnóstico, a desigualdade no acesso a terapias e a ausência de programas sistematizados de triagem neonatal. Conclusão: A implementação de estratégias de triagem neonatal, a expansão do acesso a terapias emergentes e o fortalecimento do aconselhamento genético são fundamentais para modificar o prognóstico da SAHD. Investimentos contínuos em pesquisa translacional, redes multicêntricas de registro de pacientes e formulação de políticas públicas inclusivas são imperativos para garantir a democratização dos avanços científicos e a melhoria da qualidade de vida dos indivíduos afetados pela doença.